52. tumor supresorové geny, dědičné syndromy spojené s nádory

52. tumor supresorové geny, dědičné syndromy spojené s nádory

Tumor-supresorové geny – geny, které jsou zodpovědné za stabilitu genomu a zabraňují replikaci poškozené DNA. Pokud jsou obě kopie tumor-supresorového genu mutovány, buňka se může začít dělit s poškozenou genetickou informací a proměnit se v nádorovou buňku. Tumor-supresorové geny (zvané taky antionkogeny nebo recesivní onkogeny) mají zásadní úlohu v maligním procesu. Jejich produkty regulují buněčné dělení. K poruše kontroly buněčného cyklu vede chybění obou alel určitého supresorového genu (např. delecí), změna jejich struktury (např. bodovou mutací) nebo inaktivace jimi kódovaného proteinu. To všechno může mít za následek maligní zvrat buňky. Mutace v tumor-supresorových genech mají recesivní charakter. Na rozdíl od onkogenů proteiny kódované antionkogeny mají antiproliferační účinek, podporující diferenciaci a apoptózu. V každé somatické buňce je asi 40 tumor-supresorových genů. Aby se staly tumoroigenními, musí být mutovány obě jejich alely – proto název recesivní onkogeny. S tím souvisí tzv. dvouzásahová teorie (poprv formuloval Knudson). Na rozdíl od mnohem častějšího sporadického retinoblastomu, kde se jedná o náhodné mutace jedné a posléze druhé alely v buňce sítnice, je u hereditární formy jedna mutovaná alela zděděna, příslušný jedinec je heterozygot, u něhož se zděděná nádorová predispozice zatím neprojevuje. Dojde-li k mutaci/eliminaci druhé alely, iniciuje se rozvoj ndorového klonu buněk sítnice. Tomuto procesu se říká ztráta heterozygozity (LOH – loss of heterozygozity).

            Rb – prvně objevený tumor-supresorový gen byl nazván retinoblastomový gen (Rb-1) a další tumor-supresorový gen p53, resp. jejich produkty, fungují jako jakési brzdy buněčné proliferace. Rb-1 negativně reguluje důležitý transkripční faktor E2F. Delece Rb-genu, k niž dochází při vzniku kongenitálního retinoblastomu, nebo sekvestrace jeho proteinového produktu navodí odblokování suprese E2F. Ztráta regulující funkce Rb-genu v buněčném cyklu nebo nadměrná exprese c-myc vedou ke zvýšené proliferaci, ale také ke zvýšené apoptóze postižených buněk. Virogenní produkty se pak vážou na Rb a mají pak podobný účinek. V tomto stádiu počet transformovaných buněk zatím nevzrůstá. Avšak další genetická změna (např. mutace p53 nebo nadměrná exprese bcl-2) vede ke zvýšené proliferaci a ke snížené apoptóze. Apoptóza, respektive tendence k jejímu snížení, má klíčový význam pro rozvoj tumorigeneze.

            P53 – tumor-supresorový gen p53 (někdy TP53 – tumor protein 53) je klíčovým regulačním faktorem, který monitoruje poškození DNA. Inaktivace p53 bývá jedním z prvních kroků, který vede k maligní transformaci při vývoji řady nádorových onemocnění. Pacienti s Li-Fraumeniho syndromem mají obvykle jednu mutantní alelu v zárodečných buňkách a tím i zvýšené riziko vzniku sarkomů, leukemie a karcinomu mléčné žlázy. Lokalizován na krátkém ramenu chromozomu 17, reguluje průběh interfáze, zvaný též „strážce genomu“. Reaguje na poškození DNA dočasným pozastavením cyklu a umožní tak reparaci chyb (tzv. velký repair). Není přímo odpovědný za pozastavení cyklu ani za reparaci chyb. Zahájení a trvání klidového stadia kontroluje prostřednictvím genů, jejichž transkripční aktivitu řídí svým proteinem p53. Uplatňuje se i v 2. kontrolním bodě interfáze – pozastavením buněčného cyklu v tomto období umožňuje tzv. postreplikační repair. Dále vyvolává a koordinuje apoptózu, když reparace DNA není úspěšná. Podporuje expresi p21, který je mohutným inhibitorem kinas regulujících buněčný cyklus (CDK).

            APC (gen adematózní polypózy tlustého střeva) – kolorektální karcinom, BRCA1 (gen 1 pro familiární karcinom prsu/vaječníku) – hereditární karcinom prsu/ovaria, BRCA2 (gen 2 pro familiární karcinom prsu/vaječníku) – hereditární karcinom prsu/ovaria, CDH1 (gen pro kadherin 1) – familiární karcinom žaludku, lobulární karcinom prsu.

Dědičné syndromy spojené s nádory

            Většina nádorových onemocnění člověka se vyskytuje sporadicky (ojediněle). Maligní transformace je vyvolána pouze somatickými mutacemi. V nádorové tkáni mohou být mutován jak protoonkogeny, tak tumor-supresorové geny nebo mutátorové geny. Je-li mutovaný tumor-supresorový gen nebo mutátoroový gen přenesen pohlavní buňkou jednoho z rodičů a mutace druhé alely nastane v somatické buňce, poté hovoříme o familiárním výskytu. Je děděna predispozice k určitému typu nádorového onemocnění: asi 10-15 % nádorů má dědičný charakter; pak je frekvence výskytu určitého typu nádoru v rodině/rodokmenu vyšší, než je jeho výskyt v populaci. Výskyt dědičně předisponovaných nádorů = dědičnost autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí. Pro familiární výskyt nádorů je charakteristické: postižení více členů rodiny stejným typem nádoru, dřívější nástup onemocnění ve srovnání se stekným typem nádoru vyskytujícím se sporadicky, multifokální nebo bilaterální výskyt, vznik jednoho, dvou, někdy dokonce i několika primárních nádorů různých orgánů u téhož jedince (obecně – nádorová multiplicita).

            Neurofibromatóza – existuje I. (skvrny „café-au-lait“, neurofibromy, Lischovy uzlíky, kostní změny, poruchy pigmentace) a II. typu (nádory CNS – meningeomy, astrocytomy). Postihuje PNS, nádory – neurofibromy – jsou benigní, ale část pacientů má zvýšený výskyt maligních nádorů jiných orgánových systémů. Např. neurinom akustiku (II. typu). Chromosomální oblast: 17q11 (NF1 gen) a 22q12 (NF2 gen).

            Li-Fraumeni syndrom – vyznačuje se výskytem různých typů dědičně determinovaných primárních nádorů. Jejich vznik je podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu TP53. Osteosarkomy a sarkomy měkkých tkání, leukémie, nádory CNS

            Hereditární karcinom prsu a ovária – podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu BRCA1 nebo BRCA2. mohou se uplatňovat i mutace dalších genů (TP53, STK11).

            Familiární adenomatózní polypóza – kolorektální polypóza s rozvojem kolorektálního karcinomu. Podmíněna mutací v tumor-supresorovém genu APC, vzácnější varianta je podmíněna mutací v mutátorovém genu MUTYH.

            Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom – kolorektální karcinom bez předchozí polypózy (HNPCC). Podmíněn mutací v různých genech (MLH1, MSH2).

            Peutzův-Jeghersův syndrom – polypóza tlustého střeva spojená s typickými pigmentacemi (nejen) v dutině ústní. Podmíněn mutací v genu STK11.

            Wilmsův nádor ledvin – podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu WT1.

            Familiární retinoblastom – podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu RB1, vychází z retiny. Možnost dalších nádorů (sarkomy měkkých tkání, nádory mozku, plic a prsou).

            Familiární maligní melanom – podmíněn mutací v tumor-supresorovém genu MLM. I další projevy.

            Bloomův syndrom – mutace genu BLM. AR dědičné. Nízká porodní hmotnost, trpaslictví, imunodeficit, fotosenzitivita. Karcinomy ve všech oddílech GIT.

            Xeroderma pigmentosum – heterogenní skupina onemocnění. Mutace v některém ze skupiny genů (XP-A/B/C/D/E/F/G). Produkty těchto proteinů se účastní reparace DNA. Jejich mutace způsobuje výraznou fotosenzitivitu (UV záření), AR, hyperpigmentované skvrny. Riziko vzniku malignit (karcinomy, sarkomy, melanomy).