51. onkogeny

51. onkogeny

            V buněčném genomu se vyskytují geny, jejichž narušení (mutací) má přímý vliv na proces maligní transformace. Jedná se o geny, které mají za normálních podmínek určitou strukturních funkci. V tomto stádiu se nazývají protoonkogeny; plní svoji obvyklou funkci a nemají žádné negativní vlivy na buňku. Je však třeba si uvědomit, že i normální vliv protoonkogenů je většinou promitotický.

            Jestliže dojde k abnormální aktivaci protoonkogenu, dochází k zvýšení exprese nebo hyperaktivitě proteinu. Důsledkem je nadměrné buněčné dělení. Tato mutovaná forma se nazývá onkogen. Protoonkogen může být takto aktivován v důsledku: bodové mutace, amplifikace, translokace do transkripčně aktivního místa, vzniku fúzního genu v důsledku chromozomální přestavby. U protoonkogenů stačí mutace v jedné kopii genu k odstartování maligní transformace.

            Protoonkogeny mohou kódovat velmi širokou paletu proteinů s mnoha různými funkcemi (geny buněčné diferenciace, signální molekuly, povrchové receptory, regulační geny, …). Jestliže dojde k poškození např. proteinu signalizačních drah, může se změnit reaktivita buněk na působení růstových faktorů. Následuje výrazné buněčné dělení. To může být způsobeno několika mechanismy: protein začne být tvořen i v buňkách, ve kterých se normálně netvoří; protein je tvořen odpovídajícími buňkami, ale v nadměrném množství; protein se tvoří ve formě, která nemůže být regulována normálními mechanismy. Cyklin-E (nádory jater), K-ras (nádory jícnu, tlustého střeva).

Aktivace onkogenu bodovou mutací – ras onkogen. Přenos signálu od receptoru pro růstový faktor směrem k intracelulární signální kaskádě. Mutace ve 12. nebo 13. kodonu. K-ras protein ztrácí schopnost hydrolyzovat GTP a tím se vypnout (negativní zpětná vazba).

            Mezi onkogeny patří odvozené formy GDFP, receptory pro růstové hormony nebo proteiny intracelulárních signálních drah. Reagují tak, jako by neustále dostávaly signalizační pokyny k dělení. Mezi onkogeny patří také virový gen src. Viry způsobující rakovinu se nazývají onkogenní viry (často retroviry). Za normálních okolností reguluje gen src proteinkinázu kontrolující buněčné dělení. Src (tyr-specifická proteinkináza – sarkomy), myc (regulace genové exprese – sarkomy a karcinomy).

Pomalu transformující viry – narušují inzercí své sekvence do genomu buňky sekvenci některého z protoonkogenů (inzerce vysoce aktivního genového promotoru způsobí zvýšení transkripce).

Rychle transformující viry – obsahují přímo ve své virové genetické informaci některý z onkogenů.

Některé viry nemodifikují přímo genom buňky, ale mají onkogenní účinek díky působení virových proteinů na regulátory buněčného cyklu a další faktory.

            Burkittův lymfom – tvořen zralými B-lymfocyty, typicky v oblasti dolní čelisti, hlavně u dětí a mladých dospělých. Jde o translokaci c-myc protoonkogenu do oblasti kódující imunoglobulinové řetězce (z 8 na 2, 14 nebo 22). Ve většině případů jde o balancovanou translokaci z 8 na 14. změnou pozice c-myc dochází k jeho neregulované expresi. Protože gen kóduje transkripční faktor stimulující geny buněčného dělení, dochází k nekontrolovanému množení buněk.

            Filadelfský chromozom – derivovaný chromozom 22. tento chromozom vzniká translokací mezi 9 a 22, při níž je protoonkogen ABL z dlouhého raménka 9 fúzován s genem BCR na 22. Ten má silný promotor, dochází touto fúzí k vzniku aktivního onkogenu. Výsledný protein je exprimován ve velké míře. Často u onkologických pacientů s chronickou myeloidní leukémií.