48.1

48. farmakogenetika

            Farmakogenetika je obor, který vychází jak z farmakologie, tak z genetiky. Farmakogenetika sleduje dědičně podmíněnou variabilitu odpovědi organismu závislou na užívání klinicky významných léků. Každý jedinec má jinou genetickou výbavu, která souvisí s rozdíly jednotlivých individuí v absorpci, distribuci, metabolismu a eliminaci, stejně jako v účinnosti podávaného léčiva. Individualizací farmakoterapie se rozumí tzv. terapie „šitá na míru“, přizpůsobená každému jednotlivci podle jeho genotypu tak, aby byl efekt léčby maximální a zároveň s minimálními nežádoucími účinky. A právě farmakogenetika je nástrojem, který může lékařům či farmaceutům napomoci farmakoterapii individualizovat. Farmakogenetika vychází z toho, že genetické faktory v různé míře ovlivňují procesy spojené s léky a jejich vstřebáváním, vazbou na proteiny, distribucí v organismu, přenosem přes buněčnou membránu, interakcí s buněčnými receptory, biotransformací, vylučováním z organismu. Hlavními cíli jsou zvýšení účinnosti a bezpečnosti léčby. Na základě screeningu známých genových polymorfismů je možné stanovit nejefektivnější léčbu pacienta a určit, který dostupný lék bude mít největší pravděpodobnost co největšího terapeutického benefitu (a zároveň co nejmenší nežádoucí účinky).

            Klasické farmakogenetické interakce – farmakogenetika jako samostatný obor vzniká v 50. letech 20. století, samotný termín farmakogenetika používá jako první Friedrich Vogel v roce 1959. počátky farmakogenetiky provázejí pozorování tří, dnes již klasických farmakogenetických interakcí.

Hemolytická anémie – po podání antimalarika primachinu. V průběhu 2. světové války byl tento fenomén pozorován především u afroamerických vojáků bojujících v jihovýchodní Asii. Podkladem byl deficit glukóza-6-fosfát-dehydrogenasy (X-vázaná dědičnost).

Dlouhodobá zástava dechu při anestesii – způsobená pomalým odbouráváním myorelaxans sukcinylcholinu pomocí buryrylcholinesterasy.

Periferní neuropatie – v důsledku pomalé acetylace antituberkulotika isoniazidu recesivními homozygoty v genu pro N-acetyltransferasu. Teprve v devadesátých letech 20. století byly objasněny kauzální mutace genu N-acetyltransferázy 2. Recesivní homozygoti (50 % populace) jsou pomalými inaktivátory isoniazidu.

            Farmakogenomika – snahou farmakogenomiky je tvorba nejvhodnějšího léčiva pro konkrétního pacienta na základě znalosti souvislostí mezi genotypem pacienta a fenotypem – reakcí na podané léčivo. Zatímco se farmakogenetika zabývá studiem jednotlivých genů, které se do farmakologických procesů zapojují, farmakogenomika studuje lidský genom a jeho ovlivnění léčivy jako celek.

            Význam farmakogenetiky v medicíně – léky s úzkým terapeutickým indexem (malým rozdílem mezi terapeutickou a toxickou dávkou) vyžadují přísnou a stálou optimalizaci dávkování, nejčastěji ve formě opakovaných měření – monitoring. Použití prediktivních genetických metod umožní časnou identifikaci jedinců se zvýšeným rizikem, což umožní lepší ochranu zdraví takto léčených osob a sníží náklady na léčbu nežádoucích účinků (warfarin, 6-merkaptopurin apod.). U chronických onemocnění a u stavů, kde díky absenci prediktivních markerů efektivní a bezpečné léčby se v praxi postupuje metodou „pokusu a omylu“, naleznou bezesporu farmakogenetický orientovanépřístupy k optimalizaci léčby své místo. Plné začlenění farmakogenetických přístupů do procesu vývoje a výroby léčiv umožní využití i těch léčiv, které vykazují příznivý účinek v (geneticky) definovaných skupinách pacientů, ač tento benefit není zřejmý v celkové kohortě.

            Cytochrom P450 – účastní se jak metabolizmu některých endogenních metabolitů, tak biotransformace většiny xenobiotik.

Polymorfismus – alely nesou kopie genu, takže na obou alelách je více kopií – riziko nežádoucí polékové reakce na metabolit, nedostatek reakce na farmakum. Zvýšená exprese genu – stejně jako před tím. Na každé alele je jeden aktivní gen – normální stav. Jedna defektní alela – zvýšená koncentrace farmaka, snížená produkce metabolitu. Obě částečně defektní alely – stejné jako před tím. Obě alely úplně defektní – velmi zvýšená koncentrace farmaka, riziko nežádoucí polékové reakce.

Zpomalení metabolismu – v případě, že jsou dva různé léky metabolizovány cytochromem P450 a navzájem se tak kompetitivně či jinak inhibují, může při jejich současném užívání jejich koncentrace překročit hladinu, kterou by měli, kdyby byly užívány každý zvlášť. To má význam obzvláště u farmak s nízkým terapeutickým indexem (pomět dávky léčiva nebo jiného léčebného činidla, která vyvolává léčebný účinek, k dávce způsobující otravu).

Zrychlení metabolismu – často také může nastat situace, že jeden z léků zvyšuje expresi cytochromu P450, takže druhý je pak zvýšeně metabolizován a jeho koncentrace se sníží. To bylo pozorováno např. při současném užívání některých antibiotik a hormonální antikoncepce. Pokud je navíc produktem metabolismu toxická látka, může docházet k nežádoucím reakcím. Mezi látky, které zvyšují expresi CYP patří např. látky znečišťující životní prostředí jako cyklické aromatické uhlovodíky a polychlorované bifenyly.