46.1

46. mitochondriální choroby

            Mitochondriální onemocnění jsou dědičná metabolická onemocnění způsobená mutací buď v jádře v genech pro mitochondriální enzymy, nebo v mitochondriální DNA, která mají různé klinické projevy. Vyznačují se specifickým typem dědičnosti s výraznou variabilitou manifestace onemocnění u potomků. Mohou se týkat těchto funkcí mitochondrie: oxidativní fosforylace (oxphos), cyklus kyseliny citrónové (tcc), ß-oxidace, cyklus močoviny – poruchy cyklu močoviny, spouštění apoptózy. Nemoc se projeví při zastoupení 60-90 % mutantních mitochondrií v daném místě tkáně. Některé mutantní mtDNA však mají replikační výhodu.

            Prahová hypotéza (threshold thesis) – v případě zdravého člověka je v mladém věku úroveň energetického přísunu mitochondrií 100 %, s věkem postupně klesá, přičemž například kolem 100. roku věku poklesne na úroveň, při níž se mohou manifestovat obtíže. Nejcitlivější tkáň je mozek (poškození cca při 60 % úrovni „energetického servisu“), dále srdce (40 %), endokrinní orgány a ledviny. U člověka s mitochondriálním onemocněním je různá distribuce mutantních mitochondrií, což je označováno jako heteroplazmie. Tomu odpovídá různá úroveň energetického přísunu v různých úsecích tkáně. Již v mladém věku je však nižší než 100 % a postupně stále vlivem stárnutí a případnou replikační výhodou mutantních mitochondrií klesá. Záleží na tom, kdy a v které tkáni klesne pod práh pro ni charakteristický, při němž se onemocnění projeví poškozením daného orgánu. Mitochondriální onemocnění oxidativní fosforylace se tedy mohou projevit jakýmkoliv příznakem, v jakémkoliv orgánu, v jakémkoliv věku.

            Onemocnění související s poruchou oxidativní fosforylace – Mnohé z nemocí způsobených mutací mtDNA patří mezi mitochondriální myopatie. Ve svalu nacházíme mitochondrie abnormální velikosti a tvaru, které podmiňují vzhled drsných červených vláken.

Mitochondrie obsahují přes 1500 proteinů v závislosti na tkáni. Avšak lidská mtDNA obsahuje pouze 13 protein-kódujících genů. Zbývající mitochondriální proteiny jsou kódovány jadernou DNA a do mitochondrie se dostávají posttranslačně a v případě mutace jaderné DNA způsobující poruchu funkce těchto proteinů nacházíme klasickou mendelovskou dědičnost. U všech mutací však platí, že symptomy nemocí se typicky zhoršují s věkem (progresivní průběh). U většiny nemocí způsobených mutací, příp. mutacemi v mtDNA nacházíme tzv. heteroplasmii, což znamená, že daná buňka obsahuje určité procento mutovaných a normálních molekul mtDNA. Od množství mutovaných molekul a také od postiženého orgánu se odvíjí tzv. prahový efekt. To je právě určité množství mutované mtDNA, které způsobí daný efekt. Z těchto důvodů se mitochondriální nemoci projevují ve kterémkoli věku a klinicky se projevují onemocněním zdánlivě nesouvisejících orgánů. Důvody, proč jsou mitochondrie asi 10 krát náchylnější na poškození DNA více než DNA jaderná, jsou: mitochondriální DNA nemá takové množství opravných systémů jako jaderná DNA, mitochondrií je v buňce mnoho a jejich DNA se musí dělit stejně často jako se dělí buňka sama, nedělí se však je jedna mitochondrie, nýbrž všechny mitochondrie v buňce přítomné, tím stoupá pravděpodobnost vzniku chyby (v porovnání s dělením jednoho jádra), mitochondriální DNA nemá histony, mitochondriální DNA je velice blízko dýchacímu řetězci a tudíž i radikálům, které se při reakcích v dýchacím řetězci tvoří, z toho důvodu je vyšší pravděpodobnost poškození její DNA těmito radikály.

Vzhledem k dvojímu původu mitochondriálních proteinů, včetně proteinů komplexů dýchacího řetězce, existuje několik základních příčin mitochondriálních onemocnění způsobených deficitem ETC (electone transport chain). V nejširším smyslu je možné je rozdělit podle toho, zda se na patologii onemocnění podílí mutace mitochondriální DNA nebo ne. Z hlediska dědičnosti je můžeme rozdělit do několika skupin. První tvoří spontánně vzniklé mutace v mtDNA vyskytující se v zárodečné linii, které se tudíž dědí maternálně. Tyto mutace bez známé příčiny mohou však vznikat i v průběhu života, tj. sporadicky (Kearns-Sayre). Dále se vyskytují vícečetné mutace mtDNA způsobené poruchou funkce jaderné kódovaného proteinu (především proteiny podílející se na replikaci a údržbě mitochondriálního genomu a enzymy metabolismu nukleotidů a jejich transportu do mitochondrií). Tato onemocnění mohou mít dědičnost autosomálně dominantní/recesivní. Druhou velkou skupinu pak tvoří onemocnění zapříčiněná výhradně mutací v jaderné DNA bez následného vzniku dalších mutací v mtDNA. Na vzniku jednotlivých onemocnění a syndromů se však může podílet více různých mechanismů uvedených výše. Např. podobný syndrom může vznikat při mutaci v různých genech podjednotek některého z komplexů dýchacího řetězce, přestože některé z těchto genů jsou součástí jaderného a jiné mitochondriálního genomu.

Chronická progresivní externí ofthalmoplegie – vyskytuje se společně s jinými změnami u syndromu Kearns-Sayre nebo samostatně, dědičnost nejčastěji autosomálně dominantní/recesivní.

Příčina – bodová mutace jaderných genů, jejichž proteinové produkty se účastní replikace mtDNA a metabolismu nukleotidů v mitochondriích. Následkem jejich nesprávné funkce dochází k akumulaci mutací (především delecí) v mtDNA. Může být způsobena i jednotlivou rozsáhlou delecí mtDNA nebo bodovou mutací mtDNA.

Klinický obraz – ptosa, okulární myopatie s nástupem mezi 18 a 40 rokem věku, generalizovaná myopatie, dysfagie, poruchy sluchu.

Syndrom Kearns-Sayre – velké delece v mtDNA v rozsahu 1000-10 000 nukleotidů. Ptosa, okulární myopatie před 20 lety věku, pigmentová retinitida, případně srdeční porucha, mozečková ataxie, zvýšená koncentrace bílkoviny v likvoru, poruchy sluchu, svalová hypotonie.

Pearsonův syndrom – velké delece v mtDNA v rozsahu 1000-10 000 nukleotidů. Anémie/pancytopenie, dysfunkce pankreatu a jater v dětství, přeživší přecházejí do Kearns-Sayre syndrom.

Maternálně dědičný diabetes a hluchota – mutace v mtDNA v genech kódujících mitochondriální tRNA Leu, Lys a Glu. Diabetes mellitus 1. typu, hluchota, makulární dystrofie sítnice.

Leighův syndrom – mutace v jednom z více než 75 různých genů. Asi 20 % postižených jsou příčinu mutace v mtDNA, u ostatních mutace v jaderné DNA, které kódují mitochondriální proteiny – pyruvát dehydrogenzy nebo proteinů tvorby koenzymu Q10. Nejčastější mutací mtDNA způsobující tento syndrom je substituce v genu pro protein, který je součástí ATPsyntázy. Mutace mtDNA způsobující při vysoké heteroplasmii Leighův syndrom mohou při nižším zastoupení mutovaných molekul způsobovat neurogenní slabost s ataxií a retinitis pigmentosa. Mezi první projevy obvykle patří zvracení, průjem a dysfagie. Dále degenerace bazálních ganglií, svalová slabost, křeče progresivní zhoršování motoriky, prohlubují se psychomotorická retardace a nepravidelné dýchání.

Onemocnění spojené s poruchou mitochondriální fúze a štěpení – v normální mitochondrii stále dochází k fúzi a štěpení vnější a vnitřní membrány. Toho se účastní proteiny mitofuziny s GTPázovou aktivitou.

Charcot-Marie-Tooth – mutace genu pro mitofuzin 2. AD dědičná optická atrofie.

Poruchy v mitochondriálním metabolizmu pyruvátu a citrátovém cyklu – běžně se jedná o onemocnění s AR dědičností. Enzymopatie se vyskytují zejména u pyruvát dehydrogenázy, pyruvát dykarboxylázy, fosfoenolkarboxylázy, fumarázy – heterozygoti mají predispozici k leiomyomům kůže a uteru a ke karcinomu ledvin.

            Mitochondriální poruchy metabolizmu mastných kyselin – metabolismus v mitochondriích se týká zejména mastných kyselin s dlouhým řetězcem, které do mitochondrie vstupují pomocí karnitinového cyklu, a mastných kyselin se středně dlouhým řetězcem, které mitochondrie difundují přes membránu.

Poruchy metabolizmu mastných kyselin se mohou týkat – karnitinového cyklu, ß-oxidace mastných kyselin, transferu elektronů na komplexu II (FADH₂ na FAD), syntéza ketolátek a ketolýza. Deficity enzymů účastnících se ß-oxidace jsou typicky vyskytujícími se příznaky po hladovění – obvykle delším jak 12 hodin, které může být pro pacienty kritické- případně také po zvýšené zátěži.