45.1

45. dědičnost krevních skupin a MHC antigenů

Krevní skupiny

            Určovány pomocí specifických antigenů na membráně erytrocytů. Přítomnost těchto antigenů je podmíněna geneticky, přičemž v současnosti je známo již okolo 30 krevně skupinových systémů. Největší význam má znalost krevně skupinových systémů pro krevní transfúze.

            AB0 systém – nejvýznamnější z antigenů jsou právě aglutinogen A a aglutinogen B. Název aglutinogen poukazuje na schopnost těchto antigenů uplatňovat se v procesu shlukování – aglutinace krve. Podle toho, které z těchto aglutinogenů jsou přítomny, se určuje krevní skupina: skupina A (aglutinogen A), skupina B (aglutinogen B), skupina AB (aglutinogen A i B), skupina 0 (ani jeden antigen). Na jejich vzniku se podílí exprese několika enzymů (fukosyltransferáza, A transferáza, B transferáza). V případě krevní skupiny 0 se netvoří aglutinogen (antigen) A nebo B. Nalézt zde však můžeme tzv. antigen H, což je vlastně prekurzor pro antigen A i B. V krevní plazmě jsou naopak obsaženy bílkovinné protilátky zvané aglutininy (anti-A, anti-B). O tom, které typy protilátek jsou v krvi obsaženy, opět rozhoduje krevní skupina člověka: skupina A (aglutinin anti-B), skupina B (aglutinin anti-A), skupina AB (žádný aglutinin), skupina 0 (aglutininy anti-A a anti-B). Lokus na chromozomu 9, alely H, h  na chromozomu 19, s lokusem AB0 vztah recesivní epistáze (recesivní homozygot v jednom lokusu potlačuje realizaci všech genotypů druhého lokusu).

Chemická podstata aglutinogenů a aglutininů – aglutinogeny jsou antigenové struktury na membránovém povrchu. Základní stavební jednotkou je oligosacharid, vzniklý kombinací 4 monosacharidů (L-fukosa, D-galaktosa, N-acetylglukosamin, N-acetylgalaktosamin). Antigen H (jakožto prekurzor antigenů A i B) je tvořen 5 monosacharidy; pokud je k těmto navázán ještě 6. monosacharid – jedná se o antigen A, nebo B – podle toho, který monosacharid je navázán. Aglutininy patří mezi imunoglobuliny.

Podskupiny – antigenita u skupiny A nemusí být jednotná. Rozlišujeme několik podskupin (A1-A6) podle antigenity těchto skupin (nejsilnější antigenitu a tudíž nejsilnější reakci s anti-A protilátkami má skupina A1, nejslabší A6). nižší antigenita je podmíněna nižším procentuálním zastoupením erytrocytů s antigenem A (zbylé mají antigen H). obdobná je situace u skupiny B. V případě skupiny AB rozlišujeme podskupiny rovněž – můžeme se setkat například se skupinou A2B1.

Dědičnost – relativně jednoduchá. Uplatňují se různé alely jednoho genu (AB0 gen). Alely podmiňující tvorbu aglutinogenu (buď A nebo B) jsou dominantní vůči alele, která nepodmiňuje tvorbu žádného aglutinogenu. Mezi sebou jsou kodominantní. Skupina A (genotyp AA/A0), skupina B (genotyp BB/B0), skupina AB (genotyp AB), skupina 0 (genotyp 00). V některých případech tedy můžeme vyloučit rodičovství na základě znalosti krevních skupin rodičů a dítěte. V praxi známe ovšem pouze fenotyp, nikoli genotyp jedince – tudíž musíme uvažovat všechny možné genotypy, určující daný fenotyp. Rodiče AxA – dítě A/0, rodiče AxB – dítě A/B/AB/0, rodiče BxB – dítě B/0, rodiče Ax0 – dítě A/0, rodiče Bx0 – dítě B/0, rodiče ABxAB – dítě A/B/AB, rodiče ABxA – dítě A/B/AB, rodiče ABxB – dítě A/B/AB, rodiče ABx0 – dítě A/B, rodiče 0x0 – dítě pouze 0.

Fenotyp Bombay – i tvorba antigenu H je geneticky podmíněna. Může dojít k vzácnému případu, že jedinec je hh recesivní homozygot a netvoří tedy antigen H. protože tento antigen je prekurzorem pro tvorbu antigenu A i B, může být syntéza antigenů A či B přerušena již v tomto kroku. Ve výsledku bude mít jedinec fenotyp skupiny 0 (nebude u něj prokázán antigen A, resp. B), ačkoli jedinec může nést geny pro tvorbu některého z těchto antigenů. Představme si situaci, že jedinec má genotyp AA ale zároveň i hh. Fenotypově mu bude určena krevní skupina 0 (právě tento fenotyp se označuje jako fenotyp Bombay). Pokud bude mít potomka s jiným jedincem se skupinou 0 – tentokrát ovšem jde o jedince s genotypem 00 a HH – potom bude mít tento potomek krevní skupinu A (genotyp A0 Hh).

            Rh systém – kromě systému antigenů AB0 se rozlišuje ještě velké množství dalších systémů (Rh, MNSs, Lewis, P atd.). Podle tohoto systému dělíme osoby na Rh positivní (Rh+) a Rh negativní (Rh-). Význam zde mají zejména antigenu C, D, E/c, d, e. Rozhodující je vliv antigenu D. Pokud je u jedince přítomen antigen D – je jedinec Rh pozitivní. Protilátky proti Rh pozitivní skupině (anti-D protilátky) se u Rh negativního jedince nevyskytují přirozeně (na rozdíl od AB0 systému), ale objeví se až v případě imunizace jedince Rh pozitivní krví. 2 lokusy na chromozomu 1, těsně vázané, dědí se jako haplotyp.

Dědičnost – na dědičnosti Rh systému se podílí dva geny: RHD, který určuje přítomnost/nepřítomnost antigenu D, a RHCE, který určuje antigeny C/c a E/e. Rodiče Rh+xRh+ - dítě Rh+/Rh-, rodiče Rh+xRh- - dítě Rh+/Rh-, rodiče Rh-xRh- - dítě pouze Rh-.

MHC antigeny

            Jedná se o genetický systém, který je primárně zodpovědný za rozeznávání vlastního od cizorodého (major histocompatibility complex). U člověka je hlavním histokompatibilním systémem komplex HLA (human leucocyte antigen) – rozsáhlý komplex genů, které determinují povrchové molekuly (antigeny) umístěné v plazmatické membráně buněk. Antigeny se chovají jako transplantační, tzn. že jsou příčinou odhojení tkáně při inkompatibilních transplantacích. HLA systém je lokalizovaný v určitém úseku krátkého raménka chromozomu 6. Obsahuje geny pro histokompatibilní antigeny, složky komplementu a pravděpodobně i geny zodpovědné za intenzitu imunitní odpovědi. Hlavní fyziologickou funkcí molekul MHC je překládat antigeny nebo jejich fragmenty buňkám imunitního systému, především T-lymfocytům (pro rozvoj imunitní reakce a obrany proti napadení mikroorganismy). Pomocí těchto molekul buňky imunitního systému vzájemně kooperují.

            Rozdělení – známe 5 HLA komplexů – HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D, HLA-DR (D-region related). Každý z nich má množství alel. Sada HLA genů na jednom chromosomu tvoří haplotyp, jedinec má tedy dva haplotypy (od každého z rodičů; kodominance). HLA geny jsou v tak těsné vazbě, že vystupují jako jednotka. Pravděpodobnost, že 2 děti budou mít stejné haplotypy, je 25 %. MHC I. třídy – HLA-A/B/C, MHC II. třídy – HLA-D/DR, MHC III. třídy – složky komplementu. Všechny geny I. třídy leží v jedné oblasti, geny II. třídy zase v jiné oblasti komplexu, jejich pořadí ve směru od centroméry je II à III à I. Mezi značným počtem genů jsou i pseudogeny. Pro každý z genů I. a II. třídy existuje mnohotná alelie. Alelní formy molekul MHC se liší ve struktuře vazebného místa a tím i schopností vázat peptidy. Polymorfismus zde představuje selekční výhodu související se základní rolí molekul MHC, tj. prezentace antigenu. T-lymfocyty rozpoznávají cizí antigeny v komplexu s vlastními molekulami MHC, což vede k imunitní reakci, vlastní antigeny v komplexu s vlastními molekulami MHC, což vede k toleranci, cizí molekuly MHC (transplantační reakce).

                       MHC I. třídy – jsou vyjádřeny na všech jaderných somatický buňkách.

            MHC II. třídy – nemají tak širokou tkáňovou distribuci. Jsou vyjádřeny na antigen prezentujících buňkách (dendritické buňky, B-lymfocyty, monocyty a aktivované makrofágy).

            MHC III. třídy – jsou zde uloženy lokusy kódující složky komplementu C2, C4 a dále TNF (tumor necrosis factor).