45. Dědičnost krevních skupin a MHC
antigenů
Krevní skupiny
• u člověka určeny cca 20ti základními geny na různých chromozomech
• alely těchto genů vytvářejí specifické membránové antigeny (u čl. známo více než 400 krvinkových antigenů, které náleží do cca 24 různých erytrocytárních antigenních systémů)
• jsou podmíněny výlučně genotypem (prostředí na expresi nemá vliv)
• geny mají úplnou penetranci a konstantní expresivitu
• dědičnost je autozomální s kodominancí nebo dominancí a recesivitou
-výjimkou je sk. Xg
- krevní skupina Xg – gen lokalizován na chromozomu X
- 2 alely: Xga (fenotyp Xga+) – 67% (Evropa), ♂ 67%, ♀ 89%
Xg (fenotyp Xga-) – netvoří antigen
- nemá klinický význam
Systém ABO(H)
- objeveno Landsteinerem 1900 (1930 NC za medicínu) →rozdělení do skupin A, B, AB, O(H) provedli nezávisle na sobě dr.Janský (1907) a dr.Moss (1908)
- aglutinogeny A a B – antigenní struktury na membránách ery
→ nositel krev sk.A má aglutinogen A,… atd, nositel sk.0 nemá aglutinogen A ani B, ale má antigen H, což je výchozí molekula pro tvorbu antigenů
• oligosacharidy vázané na bílkovinné a lipidové složky membr. (viz fyziologie-Trojan)
→ glykolipidy, jejichž antigenní specificita je dána koncovým cukrem oligosacharidu napojeného na lipidovou molekulu (viz biologie-návody)
• objevují se na membráně ve stadiu proerytroblastu (již embryonálně)
• exprese se kontroluje geneticky přítomností enzymů (glykosyltransferázy), které připojují koncový cukr na prekurzorovou molekulu
- alela A kóduje transferázu A, která připojuje
N-acetylgalaktozamin
- alela B kóduje transferázu B, která připojuje D-galaktozu
- alela 0 nekóduje žádnou transferázu, resp. enzym je inaktivní
pro expresi nutná souhra několika genů:
→ gen pro AB0 – lokus: chromozom 9q
→ gen pro H – lokus: chromozom 19q
→ lokus pro gen H má 2 alely H,h
– dominantní alela H kóduje enzym fukosyltransferázu, která připojuje α-L-fukózu k prekurzorovému řetězci a vzniká tak antigen H ► k němu jsou pak příslušnými enzymy připojovány terminální cukerné zbytky určující výsledný fenotyp systému AB0
– antigen H byl objeven v membr. ery sk.0, ale zastoupen je u všech skupin
– protilátky anti H – u některých jedinců podskupiny A₁ a u osob s Bombaj. fenotypem
Bombajský fenotyp 0h – recesivní homozygoti
• patří ke skupině 0, ale neprodukují antigen H
→ v séru mají protilátky anti A, anti B a anti H
• na neúplný oligosacharidový řetězec nemohou transferázy připojovat cukerné zbytky
• poprvé u Indů v Bombaji – matka 0, dítě AB, otec B (ale antigen B netvoří, protože je hh=cukr se nemá kam napojit)
• příklad recesivní epistáze
→ epistatický gen=gen H, hypostatický gen=gen AB0
– antigeny A,B,H na téměř všech bb a v sekretech
- glykoproteiny rozpustné ve vodě
- schopnost vyluč. ag – tzv. gen secretor – dominantní Se lokalizován na chromozomu 19q
→ sekretoři = SeSe nebo Sese
→ nesekretoři = sese, cca 20% populace
- aglutininy v plazmě (séru) – imunoglobuliny IgM (novorozenci je nemají, neprocházejí přes placentu)
– izoprotilátky = izohemaglutininy antiA a antiB
– objevují se kolem 3.měsíce postnatálního života
– maximum titru – kolem 8.-10.roku, ve stáří klesá
– pokud protilátky vzniknou imunizací → IgG
– např. při transfúzi inkompatibilní krve
– imunizace matky → IgG přes placentu → hemolytická nemoc novorozenců, inkompatibilita plodu a matky v systému AB0 (menší problém než inkompatibilita Rh)
- antigeny podobné A, B i na bakteriích střevní flóry, na potravinách (→diety založené na krevních skupinách)
Landstenerovo pravidlo :
= v krevním séru/plazmě jednoho člověka nejsou aglutininy proti vlastním aglutinogenům
Bernsteinova teorie – gen pro AB0 s lokusem na koncové části 9q chromozomu
– 3 alely: A, B, 0
A,B – kodominantní
– 0 – slepá – nemá genový produkt, recesivní vůči ostatním
→ 4 zákl. fenotypy, 6 genotypů
krev sk.A: 42%, aglutinogen A
-genotypy: homozygot AA, heterozygot A0
krev sk.B: 14%, aglutinogen B
-genotypy: homozygot BB, heterozygot B0
krev sk. AB: 6-7%, aglutinogeny A a B
- genotyp: heterozygot AB
krev sk.0: 38%, žádný antigen
- genotyp: recesivní homozygot 00
- antigen A má podskupiny A ₁-A ↓ antigenitou
– zastoupení v populaci: A₁-82%
A - necelých 20%
– dáno množ. molekul antigenu na povrchu ery
- A₁ ery nese cca milion mol. antigenu A
- A₂ jen cca 250 000 mol. antigenu A
– A₁ je domin. vůči A₂ → genotypy podskup. A₁: A₁A₁, A₁A₂, A₁0
→ genotypy podskup. A₂ : A₂A₂, A₂0
– obdobně i pro antigen B
Systém MNSs
1. MN:
• antigenní systém – Landsteiner, Levin 1927
• antigeny M a N mají slabou antigenitu, normálně se proti nim nevyskytují žádné přirozené protilátky, přesto se aglutininy anti-M a anti-N mohou vytvořit po opakovaných transfúzích inkompatibilní krve
• jednoduchá dědičnost – vzájemně kodominantní – využ. při řešení paternitních sporů
→ 3 genotypy, 3 fenotypy
- fenotyp M (genotyp MM), 28% populace
- fenotyp N (genotyp NN), 22% populace
- fenotyp MN (genotyp MN), 50% populace
2. Ss:
• antigeny S a s objeveny zhruba o 20 let později
• dědí se v těsné vazbě s antigeny MN
– v populaci: alela M asociovaná s alelou S
alela N asociovaná s alelou s
• kodominance mezi alelami S,s
• 4 možné kombinace, nikdy crossing-over
– MS,Ms,NS,Ns
Systém Rh
- tzv. rhesus faktor – poprvé popsán u opic Macacus rhesus na počátku 40.let dvacátého století (objeveno už 1937)
– Alexander S. Wiener, Karl Landsteiner
- klinicky důležitý antigenní systém na membránách erytrocytů
(stejně významný jako systém AB0, nutno ho respektovat při krevních převodech, transplantacích,..)
- vyznačuje se velkým polymorfismem (5hl Rh antigenů, přes 30 variant)
– hlavně skupinou D,C,E,d,c,e
- nejdůležitější je antigen D (nejvyšší antigenita)
- antigeny Rh systému – pouze na membránách ery
– Rh + = ery mají antigen D – 85% jedinců
heterozygoti Dd
homozygoti DD
– Rh - = ery nemají antigen D – 15% jedinců
homozygoti dd genotyp většinou dce/dce
-chemicky – polypeptid
- genový komplex - lokus: chromozom 1p (krátké raménko)
– 2 těsně vázané geny D a CcEe kódují antigeny D,C,c,E,e
– oba lokusy jeví mnohotnou alelii a vazba je mezi nimi velmi silná (rekombinace jen velmi vzácně) ► určitá kombinace alel obou genů se přenáší jako haplotyp (dce, dCe, dcE, dCE, Dce, DcE, DEc, DCE)
→ v genotypu holotypy od obou rodičů = 8 různých holotypů
– 36 genotypů v systému Rh
– různá frekvence výskytu jednotlivých haplotypů v populacích
– původní představa byla 3 lokusy /D,d=1 lokus/
X (C,c+E,e=2 lokusy, ale ve skutečnosti kódováno pouze 1 genem a exprese je výsledkem alternativníh sestřihu)
→ pouze 2 lokusy
- mezi C,c/E,e je kodominance
- D je dominantní, d je recesivní
- antigeny lokusu C,c/E,e se běžně neurčují
- standartně se určuje přítomnost/chybění antigenu D
– je nejvíce imunogenní – cca 50x vice než ostatní antigeny sys. Rh
- fenotyp Rhnull – ery nemají žádný antigen Rh
– bývá sdruženo s defektem ery. membrány a hemolytickou anemií (ery snadno hemolyzují)
hemolytická nemoc novorozenců
– inkompatibilita mezi matkou (Rh-) a plodem (Rh+)
– 1:100 porodům (bělošská populace)
– v důsledku transplacentárního fetálního krvácení
– riziko ↑ s postupem těhotenství
– imunizace matky → protilátky anti-D (IgG) přes placentu → hemolýza ery plodu
→ rozvíjí se anémie, ↑ množství nezralých ery v oběhu plodu
=fetální erytroblastóza (dřívěší označení)
– může vest až ke smrti plodu
– možná poškození plodu: ↑ množ. bilirubinu z rozpadajících se ery se predispozičně ukládá do bazálních ganglií (jádrový=kern ikterus) → poškození mozku
– riziko a stupeň poškození plodu ↑ s počtem těhotenství
– prevence: do 72 hodin po porodu všem ženám RH- profylakticky nadbytek protilátek anti-D
• u člověka určeny cca 20ti základními geny na různých chromozomech
• alely těchto genů vytvářejí specifické membránové antigeny (u čl. známo více než 400 krvinkových antigenů, které náleží do cca 24 různých erytrocytárních antigenních systémů)
• jsou podmíněny výlučně genotypem (prostředí na expresi nemá vliv)
• geny mají úplnou penetranci a konstantní expresivitu
• dědičnost je autozomální s kodominancí nebo dominancí a recesivitou
-výjimkou je sk. Xg
- krevní skupina Xg – gen lokalizován na chromozomu X
- 2 alely: Xga (fenotyp Xga+) – 67% (Evropa), ♂ 67%, ♀ 89%
Xg (fenotyp Xga-) – netvoří antigen
- nemá klinický význam
Systém ABO(H)
- objeveno Landsteinerem 1900 (1930 NC za medicínu) →rozdělení do skupin A, B, AB, O(H) provedli nezávisle na sobě dr.Janský (1907) a dr.Moss (1908)
- aglutinogeny A a B – antigenní struktury na membránách ery
→ nositel krev sk.A má aglutinogen A,… atd, nositel sk.0 nemá aglutinogen A ani B, ale má antigen H, což je výchozí molekula pro tvorbu antigenů
• oligosacharidy vázané na bílkovinné a lipidové složky membr. (viz fyziologie-Trojan)
→ glykolipidy, jejichž antigenní specificita je dána koncovým cukrem oligosacharidu napojeného na lipidovou molekulu (viz biologie-návody)
• objevují se na membráně ve stadiu proerytroblastu (již embryonálně)
• exprese se kontroluje geneticky přítomností enzymů (glykosyltransferázy), které připojují koncový cukr na prekurzorovou molekulu
- alela A kóduje transferázu A, která připojuje
N-acetylgalaktozamin
- alela B kóduje transferázu B, která připojuje D-galaktozu
- alela 0 nekóduje žádnou transferázu, resp. enzym je inaktivní
pro expresi nutná souhra několika genů:
→ gen pro AB0 – lokus: chromozom 9q
→ gen pro H – lokus: chromozom 19q
→ lokus pro gen H má 2 alely H,h
– dominantní alela H kóduje enzym fukosyltransferázu, která připojuje α-L-fukózu k prekurzorovému řetězci a vzniká tak antigen H ► k němu jsou pak příslušnými enzymy připojovány terminální cukerné zbytky určující výsledný fenotyp systému AB0
– antigen H byl objeven v membr. ery sk.0, ale zastoupen je u všech skupin
– protilátky anti H – u některých jedinců podskupiny A₁ a u osob s Bombaj. fenotypem
Bombajský fenotyp 0h – recesivní homozygoti
• patří ke skupině 0, ale neprodukují antigen H
→ v séru mají protilátky anti A, anti B a anti H
• na neúplný oligosacharidový řetězec nemohou transferázy připojovat cukerné zbytky
• poprvé u Indů v Bombaji – matka 0, dítě AB, otec B (ale antigen B netvoří, protože je hh=cukr se nemá kam napojit)
• příklad recesivní epistáze
→ epistatický gen=gen H, hypostatický gen=gen AB0
– antigeny A,B,H na téměř všech bb a v sekretech
- glykoproteiny rozpustné ve vodě
- schopnost vyluč. ag – tzv. gen secretor – dominantní Se lokalizován na chromozomu 19q
→ sekretoři = SeSe nebo Sese
→ nesekretoři = sese, cca 20% populace
- aglutininy v plazmě (séru) – imunoglobuliny IgM (novorozenci je nemají, neprocházejí přes placentu)
– izoprotilátky = izohemaglutininy antiA a antiB
– objevují se kolem 3.měsíce postnatálního života
– maximum titru – kolem 8.-10.roku, ve stáří klesá
– pokud protilátky vzniknou imunizací → IgG
– např. při transfúzi inkompatibilní krve
– imunizace matky → IgG přes placentu → hemolytická nemoc novorozenců, inkompatibilita plodu a matky v systému AB0 (menší problém než inkompatibilita Rh)
- antigeny podobné A, B i na bakteriích střevní flóry, na potravinách (→diety založené na krevních skupinách)
Landstenerovo pravidlo :
= v krevním séru/plazmě jednoho člověka nejsou aglutininy proti vlastním aglutinogenům
Bernsteinova teorie – gen pro AB0 s lokusem na koncové části 9q chromozomu
– 3 alely: A, B, 0
A,B – kodominantní
– 0 – slepá – nemá genový produkt, recesivní vůči ostatním
→ 4 zákl. fenotypy, 6 genotypů
krev sk.A: 42%, aglutinogen A
-genotypy: homozygot AA, heterozygot A0
krev sk.B: 14%, aglutinogen B
-genotypy: homozygot BB, heterozygot B0
krev sk. AB: 6-7%, aglutinogeny A a B
- genotyp: heterozygot AB
krev sk.0: 38%, žádný antigen
- genotyp: recesivní homozygot 00
- antigen A má podskupiny A ₁-A ↓ antigenitou
– zastoupení v populaci: A₁-82%
A - necelých 20%
– dáno množ. molekul antigenu na povrchu ery
- A₁ ery nese cca milion mol. antigenu A
- A₂ jen cca 250 000 mol. antigenu A
– A₁ je domin. vůči A₂ → genotypy podskup. A₁: A₁A₁, A₁A₂, A₁0
→ genotypy podskup. A₂ : A₂A₂, A₂0
– obdobně i pro antigen B
Systém MNSs
1. MN:
• antigenní systém – Landsteiner, Levin 1927
• antigeny M a N mají slabou antigenitu, normálně se proti nim nevyskytují žádné přirozené protilátky, přesto se aglutininy anti-M a anti-N mohou vytvořit po opakovaných transfúzích inkompatibilní krve
• jednoduchá dědičnost – vzájemně kodominantní – využ. při řešení paternitních sporů
→ 3 genotypy, 3 fenotypy
- fenotyp M (genotyp MM), 28% populace
- fenotyp N (genotyp NN), 22% populace
- fenotyp MN (genotyp MN), 50% populace
2. Ss:
• antigeny S a s objeveny zhruba o 20 let později
• dědí se v těsné vazbě s antigeny MN
– v populaci: alela M asociovaná s alelou S
alela N asociovaná s alelou s
• kodominance mezi alelami S,s
• 4 možné kombinace, nikdy crossing-over
– MS,Ms,NS,Ns
Systém Rh
- tzv. rhesus faktor – poprvé popsán u opic Macacus rhesus na počátku 40.let dvacátého století (objeveno už 1937)
– Alexander S. Wiener, Karl Landsteiner
- klinicky důležitý antigenní systém na membránách erytrocytů
(stejně významný jako systém AB0, nutno ho respektovat při krevních převodech, transplantacích,..)
- vyznačuje se velkým polymorfismem (5hl Rh antigenů, přes 30 variant)
– hlavně skupinou D,C,E,d,c,e
- nejdůležitější je antigen D (nejvyšší antigenita)
- antigeny Rh systému – pouze na membránách ery
– Rh + = ery mají antigen D – 85% jedinců
heterozygoti Dd
homozygoti DD
– Rh - = ery nemají antigen D – 15% jedinců
homozygoti dd genotyp většinou dce/dce
-chemicky – polypeptid
- genový komplex - lokus: chromozom 1p (krátké raménko)
– 2 těsně vázané geny D a CcEe kódují antigeny D,C,c,E,e
– oba lokusy jeví mnohotnou alelii a vazba je mezi nimi velmi silná (rekombinace jen velmi vzácně) ► určitá kombinace alel obou genů se přenáší jako haplotyp (dce, dCe, dcE, dCE, Dce, DcE, DEc, DCE)
→ v genotypu holotypy od obou rodičů = 8 různých holotypů
– 36 genotypů v systému Rh
– různá frekvence výskytu jednotlivých haplotypů v populacích
– původní představa byla 3 lokusy /D,d=1 lokus/
X (C,c+E,e=2 lokusy, ale ve skutečnosti kódováno pouze 1 genem a exprese je výsledkem alternativníh sestřihu)
→ pouze 2 lokusy
- mezi C,c/E,e je kodominance
- D je dominantní, d je recesivní
- antigeny lokusu C,c/E,e se běžně neurčují
- standartně se určuje přítomnost/chybění antigenu D
– je nejvíce imunogenní – cca 50x vice než ostatní antigeny sys. Rh
- fenotyp Rhnull – ery nemají žádný antigen Rh
– bývá sdruženo s defektem ery. membrány a hemolytickou anemií (ery snadno hemolyzují)
hemolytická nemoc novorozenců
– inkompatibilita mezi matkou (Rh-) a plodem (Rh+)
– 1:100 porodům (bělošská populace)
– v důsledku transplacentárního fetálního krvácení
– riziko ↑ s postupem těhotenství
– imunizace matky → protilátky anti-D (IgG) přes placentu → hemolýza ery plodu
→ rozvíjí se anémie, ↑ množství nezralých ery v oběhu plodu
=fetální erytroblastóza (dřívěší označení)
– může vest až ke smrti plodu
– možná poškození plodu: ↑ množ. bilirubinu z rozpadajících se ery se predispozičně ukládá do bazálních ganglií (jádrový=kern ikterus) → poškození mozku
– riziko a stupeň poškození plodu ↑ s počtem těhotenství
– prevence: do 72 hodin po porodu všem ženám RH- profylakticky nadbytek protilátek anti-D
MHC
Geny
HLA se dědí jako celá sada, neboli haplotyp. K
Každý
jedinec má dvě sady chromozomů - od matky a od otce.
HLA
alely mají kodominantní expresi - dochází vždy k expresi obou alel.
Vyhodnocení
vlivu jednotlivých HLA alel ke zvýšení rizika onemocnění ztěžuje fakt, že HLA
geny jsou ve vazebné nerovnováze (linkage disequilibrium).
To
znamená, že se určité kombinace alel dědí často společně (jako haplotyp) a mají
nízkou frekvenci rekombinace.
V
takových případech vzniká otázka, zda je určitá nemoc spojená s danou alelou,
například DR4, nebo s úzce s ní spojenou alelou DQ8 (v případě revmatoidní
artritidy).
..dále viz Nečas :)
Žádné komentáře:
Okomentovat