37. Systémy určení pohlaví v přírodě a u člověka

37. Systémy určení pohlaví v přírodě a u člověka

·       Pohlavně rozmnožující se organismy mají pohlavní orgány diferencovány na samčí a samičí

·       Určitá pohlavní diferenciace i u jednobuněčných

·       Gonochoristé – mnohobuněčné organismy, produkující každý gamety pouze jenoho pohlaví

·       Hermafrodit – organismus produkuje obojí

·       Diferenciace pohl org již embyonálně – primární pohl znaky

·       Všechny ostatní morfologické změny – sekundární pohlavní znaky

·       Pohlaví gonochoristů určeno chromozomy – 4 možnosti

o   Savci a další pohl chrom XY, heterogametické pohlaví je samčí (XY), homogametické samičí (XX) – typ Drosophila

o   Ptáci, motýli, ryby, obojživelníci, plazi – naopak – homogametický samec, systém ZW – typ Abraxas

o   Některé druhy hmyzu a ploštic – systém X0 (X0 samec, XX samice)

o   Některé druhy sociálního hmyzu – určení pohlaví počtem chromozomů – samičky * z oplozených vajíček – diploidní, samečci * partenogenezí – haploidní

·       Tvorba gamet u obou pohlaví stejná – v zárodečném epitelu jsou gametogonie à mitóza – gametocyty I. řádu à meiózou * haploidní gamety

·       Samec – 4 spermie, rostliny – pylová tetráda, samice – pouze 1 vajíčko + pólová tělíska

·       Poměr narozených chlapců k dívkám je 1,08:1,00

·       Hlavní role při vývoji chromozom Y – gen SRY (sex region of chromosome Y)

U člověka je pohlaví určeno přísně geneticky. Tato skutečnost se stala průkaznou díky studiu Turnerova a Klinefelterova syndromu. Jedinci s Turnerovým syndromem, cytogenetickou abnormalitou s karyotypem 45, X, se vyvíjí jako ženy. Mají všechny deriváty Müllerova vývodu, tj. dělohu a vejcovody, nemají deriváty Wolfova vývodu, mají ovaria a i psychosociálně se vyvíjí jako ženy. Nicméně u nich pozorujeme mnoho patologických znaků. Mnoho z pozorované patologie může vznikat ze selhání redukčního dělení (meiózy) u vajíček (v průběhu fetálního vývoje), pravděpodobně díky přítomnosti nepárového chromozomu X. Oocyty postupně hynou a v pubertě již ovaria neobsahují žádné folikuly. Ovaria tudíž neprodukují žádné hormony - nevzniká endometriální (menstruační) cyklus, pubertální vývoj je narušen, dochází k předčasné ateroskleróze a osteoporóze. To znamená, že chybění chromozomu Y vede k vývoji ženského pohlaví, porucha pohlavního vývoje v pubertě je sekundární, v důsledku deplece oocytů.

Jedinci s Klinefelterovým syndromem mají karyotyp 47, XXY. Přestože mají dva chromozomy X, z nichž se jeden inaktivuje (stejně jako u žen s normálním karyotypem 46, XX), jsou jedinci s tímto karyotypem mužského pohlaví, i když mají potíže s plodností a deficitem androgenů.

Z klinického obrazu těchto dvou syndromů můžeme uzavřít, že Y chromozom determinuje samčí pohlaví - kdykoli je chromozom Y přítomen, je zahájen samčí vývojový program. Pokud chromozom Y chybí, zahájí se procesy vedoucí k vytvoření samičího pohlaví. Počet ("dávka") X chromozomů neovlivňuje určení pohlaví.

Analýzou myšího a lidského "zvratu pohlaví" (samci XX a samice XY) bylo zjištěno, že za zahájení vývoje samčího pohlaví je zodpovědný gen Sry (Sex determining region on chromosome Y, oblast určující pohlaví na chromozomu Y). ¨Gen Sry leží v oblasti krátkého raménka chromozomu Y, která je specifická pro muže, směrem 3´ od pseudoautosomální oblasti 1 (pseudoautosomal region 1, PAR1). Vzácně se může objevit crossing-over nikoli v PAR1, kde je obligátní, ale v přilehlé sekvenci, která jeví určitou podobnost s chromozomem X. V tomto případě je gen Sry translokován na X chromozom, výsledkem je samec (muž) 46, XX.

Protein Sry je transkripční faktor z rodiny HMG (high mobility group). Sry je exprimován v podpůrných buňkách nediferencované gonády a způsobuje jejich diferenciaci v Sertoliho buňky. Ty se organizují do epiteliálních "čepů", obalují germinální buňky a indukují jejich diferenciaci v prospermatogonie. Tyto epiteliální čepy se později luminizují a stávají se z nich semenotvorné kanálky.

Gen Sry není exprimován jen ve varlatech, ale i v mozku, konkrétně byl nalezen v substantia nigra, kde zvyšuje expresi tyrosin hydroxylázy, enzymu potřebného pro tvorbu dopaminu. Pokud se u myší exprese Sry v substantia nigra "vypne", dojde u zvířat k rozviji příznaků Parkinsonovy choroby. Závislost syntézy dopaminu na Sry u mužů by mohlo vysvětlit jejich větší náklonnost ke vzniku Parkinsonovy choroby (relativní riziko 1,5). U žen je substantia nigra patrně menší (potvrzeno u myší - rozdíl 20%), ale syntéza dopaminu je řízena jinak a je patrně stabilnější.

Cílovým genem, jehož exprese je aktivována proteinem Sry, je Sox9 (Sex determining region Y [Sry]-related box-9), transkripční faktor patřící také do rodiny HMG. Sox9 leží na chromozomu 17q24. Mutace tohoto genu způsobují kampomelickou dysplazii - syndrom, u kterého je karyotyp 46, XYspojen s ženským pohlavím a s dysplázií skeletu (Sox9 je také nezbytný pro vývoj chrupavky). Duplikace genu Sox9 způsobuje u jedinců s karyotypem 46, XX zvrat v mužské pohlaví. Všechno do sebe zapadá - snížení funkce Sox9 vede k vývoji ženského pohlaví, zvýšení exprese Sox9 podpoří vývoj pohlaví mužského.

Jedna z metabolických drah aktivovaných proteinem Sry je akumulace glykogenu v pre-Sertoliho buňkách díky stimulaci vstupu glukózy do buněk přes signální dráhu insulin/IGF (insulinu podobný růstový faktor). Uskladnění energie ve formě glykogenu je nezbytné pro masivní proliferaci Sertoliho buněk a tím pro vývoj varlete. U myší s komplementem pohlavních chromozomů XY s mutací ve všech genech pro insulínové receptory (Ir, Igf1r and Irr) se vyvíjí ovaria a úplný samičí fenotyp.

Krátce po indukci produktem genu Sry začínají Sertoliho buňky plnit řadu úkolů: Zaprvé indukují diferenciaci primordiálních zárodečných buněk ve spermatogonie - v procesu spojeném s utvářením "semenných provazců" ze Sertoliho buněk, které obklopí a uzavřou prekurzory spermatogonií. Jaké povahy je diferenciační signál pro zárodečné buňky (a jaká je role samotných zárodečných buněk) není dostatečně jasné, jedním z kandidátů je prostaglandin D2. Zadruhé Sertoliho buňky produkují AMH (anti-müllerický hormon), který způsobuje dezintegraci Müllerova vývodu a blokuje tak vývoj derivátů Müllerova vývodu, dělohy a vejcovodů. Zatřetí Sertoliho buňky zodpovídají za diferenciaci Leydigových buněk. Leydigovy buňky pak produkují androgeny, které částečně řídí sestup varlete a které jsou plně odpovědné za maskulinizaci zevního genitálu. Po této fetální periodě produkce androgenů, zejména testosteronu, klesá. Hladina testosteronu se opět zvyšuje v pubertě, jejíž průběh je silně závislý na androgenech.

Mutace v genu pro androgenní receptor (AR, lokalizován na X chromozomu) způsobují "syndrom necitlivosti k androgenům" (AIS, androgen insesitivity syndrome). Pokud je funkce receptoru úplně nulová, tedy kompletní AIS (CAIS), nazývaný také "testikulární feminizace". Jedincům XY se vyvine ženský zevní genitál, puberta a psychosociální vývoj je také ženský. Nicméně se jedná o posttestikulární blokádu, neboť tyto ženy mají varlata, která produkují testosteron a částečně sestupují (mohou být často nalezena např. v inguinálním kanálu nebo v stydkých pyscích). Protože varlata produkují i AMH, tyto ženy nemají dělohu a vejcovody a tak mohou být zachyceny pod diagnózou "primární amenorhea". Zvláštní znak je chybějící pubické a axilární ochlupení, jehož vývoj je také závislý na androgenech.

Diferenciace samičího pohlaví je v primordiální gonádě iniciována pokud není exprimován gen Sry, jako implicitní vývojová dráha. Zárodečné buňky se diferencují v prekurzory oocytů, proliferují, rekrutují folikulární buňky a prodělávají první redukční dělení, které se však zastaví v diplotenním stadiu až do ovulace. Toto velmi dlouhé diplotenní stadium se nazývá diktyotén. Nicméně existují nové důkazy, že se oocyty mohou vyvíjet ze zárodečných kmenových buněk, diferencovaných de novo z célomového epitelu ovarií. Bez tohoto stále kontroverzního mechanismu regenerace oocytů procházejí všechny oocyty meiotickou profází ve fetálních ováriích. Pokud, např. po 45 letech, je jeden folikul vybrán a roste, oocyt dokončí první meitické dělení těsně před ovulací. Po ovulaci druhé zrací dělení pokračuje až po metafázi (metafáze II). Zde se dělení opět zastaví a pokračuje až po oplození.