36.1

36. numerické aberace chromozomů

            Jsou to odchylky od normálního počtu chromozomů. tyto odchylky se mohou týkat jednotlivých chromozomů, a to jak ve smyslu nadpočetných chromozomů, tak i ve smyslu chybějících chromozomů. Rovněž může dojít ke zmnožení celé haploidní sady chromozomů. Na rozdíl od strukturních chromozomových aberaci nejsou u numerických aberací chromozomy strukturně změněné. Řada jich je neslučitelná s životem (všechny autozomální monozomie, většina trizomií, polyploidie) a ty, které přežití dovolují, způsobují většinou závažné syndromy. Vznikají díky chybě při rozchodu chromozomů do dceřiných buněk během buněčného dělení (tzv. nondisjunkce).

            Aneuploidie – takové změny počtu chromozomů, kdy je jeden chromozom navíc, tedy trizomie (2n+1), nebo 1 chromozom chybí – monozomie (2n-1).

Trizomie – vznikají nondisjunkcí, tj. chybou rozchodu homologních chromozomů v 1. meiotickém dělení, nebo chromatid v 2. meiotickém dělení. Riziko této chyby, tedy vzniku trizomie, závisí výrazně na věku matky, ve věku 35 let ženy je zhruba dvojnásobné oproti populačnímu riziku a pak se s věkem dramaticky zvyšuje. Riziko této chyby je spojeno s tím, že meiotické dělení u ženy začíná již v době embryonálního vývoje, pak je zastaveno a pokračuje až v době pohlavní dospělosti. Věk otců hraje roli až od 50 let. Pokud chyby v počtu chromozomů vznikají v průběhu meiotického dělení a abnormální gameta je oplozena (v případě nondisjunkce vzniká dizomická gameta – má navíc chromozom a nulizomická gameta – nemá daný chromozom), chyba se vyskytuje pak ve všech buňkách jedince. Pokud k chybě dojde postzygoticky při mitotickém dělení zygoty, vzniká tzv. mozaika, kdy jsou přítomny dvě i více buněčných linií s odlišným karyotypem. Většina autozomálních trizomií nedovoluje přežití, pouze s trizomií 21, 18, 13 se může jedinec narodit, pacienti s trizomií 21 přežívají i do dospělosti. Ještě jedna trizomie dovoluje přežití, trizomie 8, ale ta se u živě narozených vždy vyskytuje v mozaice s převahou normální buněčné linie.

Monozomie – vznikají nondisjunkcí a oplozením abnormální – nulizomické gamety. Dalším mechanismem, kterým vzniká pouze monozomie, je opoždění chromozomu v anafázi a jeho nezačlenění do dceřiného jádra. Oba mechanismy mohou nastat v meióze, nebo postzygoticky při mitotickém dělení zygoty. Jedinou monozomií, která dovoluje přežití, je monozomie X, monozomie autozomů bychom našli jen v spontánních potratech.

            Polyploidie – polyploidie je zmnožení chromozomální sady, u triploidie je 69 chromozomů, tedy trojnásobek haploidní sady (3n), u tetraploidie 92 chromozomů (4n).

Triploidie – letální genetická konstituce, výjimečně se jedinec s triplodií narodí, ale umírá záhy po porodu. Triploidie je nejčastěji způsobena poruchou fertilizace, tzv. dispermií (oplození vajíčka dvěma spermiemi), méně často je důsledkem splynutí abnormální neredukované gamety (vzniklé nondisjunkcí všech chromozomálních párů) a gamety normální. Fenotyp abnormálního produktu závisí na tom, zda nadpočetná sada chromozomů je otcovského původu (částečná mola) nebo mateřského původu (produkt nemolární). Tato situace (odlišný fenotyp v závislosti na rodičovském původu nadpočetné sady chromozomů) je způsobena imprintingem genů, který se projeví už na začátku embryonálního vývoje (aktivní otcovské alely určitých genů jsou zodpovědné za vývoj obalů, aktivní mateřské alely dalších genů za vývoj vlastního embrya). Pokud vzájemná funkce imprintovaných genů není vyvážená, jako není např. u triploidie, vzniká patologický produkt.

Tetraploidie – letální genetická konstituce, kdy počet chromozomů u jedince je 92 (4n). Tetraploidie vzniká endoreduplikací, tj. rozdělením chromozomů, bez rozdělení buňky.

            Autozomální trizomie

Downův syndrom – trizomie 21. chromozomu (vyskytují se i mozaiky a Robertsonské translokace). Výskyt asi 1/700. Riziko výskytu Downova syndromu se prudce zvyšuje s věkem matky, určitou hranicí k podrobnějšímu vyšetřování je u nás 35. rok věku matky. Makroglosie, gotické patro, rozštěpy, anomálie zubů, postižení parodontu, krátké prsty, opičí rýha, svalová hypotonie, častá sterilita, mentální retardace (ale …), nádory.

Edwardsův syndrom – trizomie 18. chromozomu. 1/5000 až 1/8000. Častěji ženy (4:1), v 10 % mozaiky, mikrostomie, mikrogenie, rozštěpy rtu a patra, nízko nasedající boltce, mentální a vývojová retardace. Přes 90 % umírá do 1 roku.

Patauův syndrom – trizomie 13. chromozomu. 1/20 000 až 1/25 000. mozaika + translokace, mikrocefalie, holoprosencephalon, mikrogralmie, kyklopie, rozštěpy patra a rtu, prenatální dentice, mikrogenie, nízko nasedající boltce.

Mikrotrizomie – segmentová duplikace, nedetekovatelné cytogenicky, neznámá incidence, nerovnoměrné cross-overy, zprostředkované interchromozomálními duplikony – 5 % lidského genomu.

Charcot-marie toothova choroba – delece nebo duplikace úseku 17p12. Nejběžnější periferní neuropatie, prevalence 1:2 500, nesprávně spárované chromozomy, snížené reflexy, snížený svalový tonus a svalová degenerace.

Syndrom kočičího oka – duplikace úseku 22q11. Koloboma (díra ve struktuře oka – duhovka, sítnice), symptomy se liší, lehká momentální retardace, uši, ledviny, poruchy GIT, kraniofaciální dysmorfie.

Klinefelterův syndrom – diagnostikován často až v pubertě, malé testes, nevyvinuté sekundární pohl. znaky, sterilita, gynekomastie, vysoká štíhlá postava, eunuchoidní rysy, malé snížení intelektu?, při vyšším počtu X, ve 20 % různé mozaikové formy 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY.

            Turnerův syndrom – diagnostika prenatálně – lymfedémy, malá postava, široký hrudník, porucha vývoje gonád – juvenilní vzhled, poruchy dospívání – chybí sekundární pohlavní znaky, atrofie ovarií, sterilita, intelekt normální, mozaiky, strukturní aberace X – delece, ring.

            Polyzomie X (superfemale) 47,XXX – diagnostikován zřídka (časté spontánní potraty a poruchy plodnosti), fenotyp bývá normální, obvykle jsou fertilní, někdy lehká psychomotorická retardace (zejména problémy ve škole).

            Polyzomie Y (supermale) 47,XYY – zřídka – normální fenotyp, vyšší postava (nad 190 cm), agresivita – adaptace, někdy snížení inteligence, někdy snížená plodnost.