36. Numerické aberace chromozomů

36. Numerické aberace chromozomů

- vz. nondisjunkcí při mitóze či meióze, ztrátou chr.
- genomové mutace
- 60% chromosomálních aberací
- u rostlin výhodné, u živoč. nikoli, fyziologická polyploidie pouze v hepatocytech

1. Aneuploidie:
- změny počtu jednotlivých chrr. v sadě
- vz. a) translokací určitého chr. na jiný b) non-disjunkcí (neoddělení homolog. chrr. při meióze/mitóze)
- momosomie(2n-1) – v diploidní b. chybí 1 chr.
- nullisomie(2n-2) – chybí oba chrr. 1 páru, u gamet
- trisomie(2n+1) – diploidní b. má nadbytečný chr.
- tertasomie(2n+2) – vz. splynutím 2 gamet, obě mají nadbytečný týž chr.
- chromosomová mozaika – organismus má bb. s dvojí chromozomovou výbavou; aneuploidie vznikne v somatické b. během ontogeneze (mitózou se přenáší do dalších bb.)
- heteroploidie – buněčné linie

2. Polyploidie:
- změny v počtu chromozomových sad
- triploidie(3n), tertraploidie(4n), oktoploidie(8n)…
- vz. tím, že dojde k replikaci chrr. v S-fázi, ale nedojde k mitóze (ani cytokinezi)
- chrr. se zdvojí, ale neseřadí se do ekvator. roviny a nedojde k posunu chromosomových sad k pólům b., dekondenzace, vz. tetraploidní jádro
- spontánně, indukovaná kolchicinem aj.
- působení kolchicinem delší→vz. vysoce ploidní bb.
- v polyploidních bb. se uplatňuje efekt dávek amplifikovaných genů
- genová dávka (genová dóza) = počet kopií daného genu, je-li gen amplifikován, vytvoří se ve stejné době genového produktu tolikrát více, kolik kopií je exprimováno

Chromozomové a numerické aberace vz. často, avšak většinou letální (až 99% eliminováno přirozenou selekcí). Chromosomální aberace se vyskytují asi u 0,7% narozených dětí.

Nejčastější aneuploidie u člověka (trisomie, monosomie, deleční sy)

-       důsledky delecí:

·               Sy kočičího křiku – delece p-ramének 5. chr., epikantus, mikrocefalie, antimongoloidní oči, nízkoposazené uši, mentální retardace, vysoký počet papilárních linií

·  Wolfův sy – delece p-ramének 4.chr., rozštěpy rtu a patra, nízká porod. váha, psychosomatická retardace, srdeč. vady, hypospadie, široce posazené oči, nízko posazené malformované uši, abnormality vnitř. orgg., brzo umírají

·  Prstencový X-chromozom – delece částí p i q – ramének, podmiňuje expresi Turnerova Sy

·  Wilmsův nádor ledviny (nephroblastom) – delece 11q, delece v místě ras onkogenu, 1:10 000, WAGR sy, aniridia, nádor ledvin v dětsví, gonadoblastom, mentální retardace

·  Oboustranný retinoblastom – delece 13q v místě Rb genu, 1:20 000, autosom. dominantní dědičnost, v dětském věku oboustr. Retinoblastom

·  Prader-Williho a Angelmanův syndrom

-        intersticiální delece q- raménka chr. 15 (prokazatelná u 70 % pacientů s fenotypem Prader-Williho nebo Angelmanova syndromu)

-       projevuje se genomický imprinting – paternální delece 15q vede ke vzniku sy Prader-Willi, maternální delece vede ke vzniku Angelmanova sy

-       U 1/3 pacientů se sy Prader-Willi a u 20-30 % pacientů s Angelmanovým sy není delece prokazatelná. V těchto případech jde o uniparentální disomii (oba chromozomy 15 pocházejí od jednoho rodiče).

-        uniparietální disomie – oba homologní chrr. jsou od jednoho rodiče, jiný příklad genomického imprintingu

-       Prader Willi sy –  zpožděný vývoj, mentální retardace, obézní, krátké ruce a nohy

-       Angelmanův sy – 1:20 000, bezdůvodný smích, abnormální EEG, poruch řeči

-       důsledky translokací:

·  jednoduché, reciproké, balancované (=neprojeví se ve fenotypu nositele)

·  vzniká 25% normálních gamet, 25% balancovaných, 25% s duplikací, 25% delečních(neživotné) → ty, které jsou schopny oplození → vznik zygoty (normální zygota 33%, s balancovanou translokací 33%, trizomická 33%)

-       nejčastější momosomie(letálnější) a trizomie 1 chrom. páru

-       častější trizomie gonosomální než autozomální, větší postižení trisomie u velkých chrr.

·  Downův sy – trisomie 21.chr., 47,XX(XY)+21, frekv. 1:800

-       příznaky: kulatý obličej, šikmé oč. štěrbiny, řasa na hor. víčku (→ Mongolismus), široký kořen nosu, snížený tonus obličejových svalů, krátké prsty, rohlíčkovité malíčky, opičí rýha na dlani, srdeč. vady, slabomyslnost, max. věk 20-30 let(25% více jak 30 let, 40% zemře během 1. roku), nepravidelné zuby, makroglosiev, výskyt se zvyšuje s věkem matky(1:1500 ve 20, 1:25 nad 45), špatně mluví, zvýšený výskyt nádorů, defekty vnitř. orgg., špatně vyvinuté pohl. orgg až sterilita, muži i ženy postiženi stejně často,

-       5% má nebalancovanou translokaci 21 na jiný chr D nebo G skupiny (dle četnosti 14, 15, 21, 13, 22):

-       postižený má 2 chrr. 21 + translokát →ve skutečnosti trizomik (46, XY, t(14;21)  nebo  46, XY, t(21;21))

-       balancovaný rodič nebo zdraví sourozenci [45, XX, t(14;21) nebo 45, XX, t(21;21)]: 1 chr. 21 + translokát→disomičtí (v gametách však riziko pro další generaci)

-      nosič balancované translokace matka: 20% riziko, nosič otec: 5% (?→vysoká letalita downiků, ↓ fertilizační schopnost spermií) X translokace 21/21- riziko pro potomky 100%

·  Edwards sy – trosomie 18, 47,XX(XY),+18, frekv. 1:8000

- prominující záhlaví, mikrogenie, podkovovité ledviny, modré skléry, flekční kontraktury prstů, mentální a vývojová retardace, umírají do 1 roku

·  Patau sy – trisomie 13, 47, XX(XY), +13, frekv. 1:5000

- rozštěpy rtu, patra, mikroftalmie, velká fontanela, polycystické ledviny, nadpočetné prsty, umírají v útlém věku, těžká psychomotorická retardace

·  Trisomie 8 – 47,XX(XY),+8

-   absence pately, psychomotorická retardace, anomálie, hluboko posazené oči, evertovaný dolní ret

-  gonozomální aneuploidie – poruchy reprodukce až sterilita, čím více je nadpočetných X chrr, tím je horší mentální retardace

-   způsobeny nondisjunkcí v I. a II. meiot. dělení nebo mozaiky (vz. nondijunkcí gonosomů v časných stádiích dělení zygoty)

·   Sy 3X (polysomieX) normální vývoj, norm. fenotyp, fertilní- sterilní?, mentální retardace

·  Sy 2Y, polysomie Y: XYY nebo XYYY – norm. fenotyp, agresivita, výchovné problémy, problémy se sociál. adaptací, vyšší výskyt u vězňů, vysoká postava (20% těchto mužů více než 190 cm)

- nadbyteč. Y má původ v II. meitot. dělení u otce (spermie obs. 2 Y)

·  Turnerův sy (45,X, monosomie X-chr., u některých pacientů nalézáme mozaiku – 45,X/46,XX, v určitých případech prokázána delece chromozomu X ... 46,X, del(X)) – malý vzrůst, degenerace ovárií, nenastupuje puberta, nedostatečný vývoj prsu a ochlupení, daleko od sebe posazené bradavky, mentálně normální, nízká vlasová linie na šíjihormonálně lze dosáhnout pohl. dospělosti, sterilita zůstává, pterygium coli, široký hrudník, u chromosomových mozaik je vyjádření sy mírnější

-       jediná životaschopná monozomie č-a

-       může se jednat o strukturální aberace X chr. (prstencový chr., izochromosom dlouhých nebo krátkých ramen)

-       podmíněn izochromozomem – meiotická porucha centromery, kt. se v anafázi rozdělí příčně, rozejdou se dvojice sesterských p- a q- ramének

-   ženy s 1 norm. chr X a izochromozomem dlouhých ramének jsou monosomické pro krátká raménka a trisomické pro dlouhá raménka

-       může být geneticky podmíněný nebo jde o funkční poruchu, fenokopii, liší se mentruací

·  Klineferterův sy (47, XXY, 48, XXXY - tetrasomie, 48 XXXXY – pentasomie, →polysomie X )

-       do puberty bez příznaků, fenotypicky normální, enuchoidní rysy, vysoká, štíhlá postava, obezita, gynekomastie, sterilita, v pubertě malé testes, nevyvinuté sekund. pohlavní znaky,

-       u tetrasomiků a pentasomiků – psychomotorická retardace, morfologické vady

-       nepravý Klinerfer. Sy-fenokopie, hypogonadismus

-       vyšší věk matky, nadbyteč. X většinou mateř. původu nebo nondisjunkcí X a Y v I. meiot. dělení během spermatogeneze

-       strukturální aberace chrr.:

·  Syndrom fragilního chr. X – mužský fenotyp,mentální retardace, velká varlata, velké odstávající uši a vystouplá brada, nadměrný vzrůst, opožděný vývin řeči

- v terminálním úseku dlouhého ramene X chr. „zlom“