35.1

35. strukturní aberace chromozomů

            Vznikají jako následek chromozomální nestability (projevující se vznikem zlomů), způsobené nadměrnou expozicí jedince klastogenům (faktory, které indukují strukturní aberace), zhoršenou funkcí reparačních mechanismů. Kritickou lézí, vedoucí ke vzniku zlomů chromozomů, jsou dvouvláknové zlomy DNA. Následky těchto odchylek závisí na tom, zda je i po strukturní přestavbě zachováno normální množství genetické informace. Pokud ne, potom dochází k fenotypovým projevům, které se odvíjejí od toho, jak velká a jaká část genomu chybí či naopak přebývá. Balancované strukturní aberace, kdy je genetický materiál kvantitativně zachován, jsou obvykle bez klinických příznaků, ale hrozí riziko pro potomstvo, které může zdědit přestavbu v nebalancované podobě.

            Duplikace – zdvojení úseku chromozomu. Může být způsobeno mimo jiné nerovnoměrným crossing-overem, jehož následkem dojde na jednom chromozomu k duplikace sledovaného úseku, zatímco na druhém je tentýž úsek deletován.

            Delece – část chromozomu chybí. Deletován může být terminální konec raménka (terminální delece) nebo střední část některého z ramének chromozomu (intersticiální delece). Delece vznikají jako následek zlomu (terminální delece), dvou zlomů (intersticiální delece) nebo nerovnoměrného crossing-overu.

            Dicentrický chromozom – vzniká jako důsledek zlomů dvou chromozomů a fúzí chromozomů zlomenými konci, takže vzniklý abnormální chromozom má dvě centromery. Pokud se vyskytuje jako vrozená chromozomální aberace, je jedna z centromer inaktivní, pak chromozom vypadá a chová se jako monocentrický a může přežívat opakovaná buněčná dělení.

            Inverze – při vzniku inverze dochází ke dvěma zlomům na jednom chromozomu, k přetočení segmentu mezi zlomy a následnému spojení s distálními segmenty. Například důsledkem inverze na chromozomu s původní sekvencí A-B-C-D-E-F-G-H by byla sekvence A-B-F-E-D-C-G-H. Podle toho, zda jsou zlomy na krátkém i dlouhém rameni chromozomu, nebo da zlomy na jednom rameni rozlišujeme inverze pericentické (invertovaný úsek chromozomu obsahuje centromeru) a paracentrické (invertovaný úsek neobsahuje centromeru). Inverze patří mezi balancované aberace, obvykle se neprojeví ve fenotypu, ale nosič inverze má riziko nebalancované aberace pro své potomky, a to v případě, že dojde k meiotické rekombinaci (crossing-overu) mezi normálním a invertovaným chromozomem.

            Translokace – je to výměna dvou odlomených segmentů dvou chromozomů. translokace mohou být balancované (kdy je zachováno stejné množství genetické informace v buňce) nebo nebalancované (kdy původní množství není zachováno a dodrženo).

Reciproké translokace – jsou vzájemné, reciproké výměny segmentů mezi dvěma nehomologními chromozomy. Počet chromozomů zůstává stejný

Robertsonské translokace – jsou zvláštní případy translokace, kdy dochází k fúzi dvou dlouhých ramen akrocentrických chromozomů (po ztrátě krátkých ramének, satelitních stopek a satelitů) – např. fúze 14q a 21q. jedinec se takovouto translokací má o chromozom méně, původní množství genetické informace sic není úplně zachováno (ztráta reciprokého produktu tvořeného oblastmi krátkých ramen), ale nosič této translokace nemá žádné klinické projevy, řadíme ji tedy také mezi balancované aberace. Nosič balancované Robertsonské fúze má však významné riziko, že jeho děti budou postiženy nebalancovanou formou Robertsonské translokace. Existuje např. translokační forma Downova syndromu.

            Izochromozom – chromozom, který má duplikované jedno rameno, zatímco druhé je deletované. Vzniká chybným (příčným) štěpením centromery (namísto podélného) v druhém meiotickém dělení nebo v mitóze. Nejčastější případ izochromozomu u živě narozených je izochromozom pro dlouhá ramena X chromozomu, přítomný u části pacientek s Turnerovým syndromem. Pacientka s takovýmto chromozomálním nálezem může být fertilní (je zachována kritická oblast genů na dlouhých ramenech X).

            Ring chromozom – pokud dojde u chromozomu k deleci konců obou ramének, může se tento chromozom stočit, zlomené konce se spojí a vznikne kruhový chromozom (ring, prstencový). Tato nebalancovaná aberace je spojena se ztrátou distálních částí obou ramen.

            Marker chromozom – malý, nadpočetný chromozom, jehož původ nelze standardními cytogenetickými technikami určit. Jeho původ je různý, může to být reciproký produkt Robertsonské fúze, tvořený oblastmi krátkých ramen akrocentrů, nebo izochromozom pro krátká ramena např. 18. chromozomu, nebo pericentromerická oblast nějakého chromozomu apod. Dle toho, zde obsahuje, či neobsahuje euchromatin, ale nemusí být spojen s klinickými příznaky. Původ markeru můžeme určit metodami FISH s centromerickými probami.

            Autozomální deleční syndromy

Wolf-Hirschorn – mikrocefalie, hypertelorismus, malá ustupující mandibula, rozštěp patra a rtu, velké nízko posazené malformované uši, abnormality vnitřních orgánů, mentální i růstová retardace, nízká porodní váha. 30 % umírá do 1 roku. Delece krátkých ramen 4. chromozomu.

Cru du chat (kočičího křiku) – mikrocefalie, měsícovitý obličej, nízko posazené uši, anomálie dentice, rozštěp rtu a patra, malá dolní čelist, mentální retardace, nízká porodní hmotnost. Dožívají do dospělosti. Delece na krátkém raménku chromozomu 5.

Deleční 13q – syndrom – široký kořen nosu, mikroftalmie, katarakta, atrofie zrakového nervu, protruze maxily, mikrogenie, anomálie CNS, mentální retardace.

            Autozomální mikrodeleční syndromy

Prader-Willi – způsoben delecí úseku 15q na paternálním chromozomu (nebo uniparentální dizomií mateřského chromozomu 15 – stavem, kdy oba pacientovy chromozomy jsou od matky). Tento fenomén je způsoben vlivem genetického imprintingu. Malý vzrůst, obezita, mikrodoncie, opožděná erupce, nadpočetné zuby, hypoplasie skloviny, zvýšená kazivost, motorika, mentální retardace.

Angelman – způsoben delecí úseku 15q na maternálním chromozomu (případně uniparentální dizomií otcovského chromozomu). Psychomotorická retardace, ataxie, poruchy řeči, záchvaty smíchu (happy puppet), hypertonie končetin, hypotonie svalstva trupu, záchvaty křečí, kraniofaciální anomálie.

Smith magenis – delece 17p. 1/25 000, delece genu RA1 (rheumatoid arthritis), dysmorfologie tváře, behaviorální problémy (emoce), postižené cirkadiální rytmy.