30. Poškození DNA a mechanismy
reparace
Poškození
·
Genové mutace, chromozomové aberace, genomové
mutace
·
Mutagenní faktory – fyzikální, genotoxiny
·
Genové mutace – substituce, transpozice,
inzerce, duplikace, delece, inverze, včlenění analogu baze
·
Aberace – jednoduché zlomy chromozomů, zlomy
chromatid, dva zlomy v témže chromozomu, zlomy v nehomologních
chromozomech, centromerické zlomy
·
Numerické aberace – aneuploidie, polyploidie
Reparace
Největším
zdrojem chyb je nejsložitější děj tj. replikace genetické informace (syntéza
DNA) – příroda vyvinula způsob jak chyby eliminovat
Vzhledem ke složitosti celého děje by identická dceřiná DNA teoreticky neměla vznikat….
Ve skutečnosti je rychlost mutací, které se projevují ve fenotypu mnohem nižší:
Např. fibrinopeptid 1 mil. Let, hemoglobin 6 mil. Let…atd
Je to způsobeno několika typy buněčných mechanismů, které dokáží chyby v DNA najít a opravit (reparace DNA).
Základní princip, který umožňuje reparace je zdvojení genetické informace v každé molekule DNA (máme k dispozici záložní kopii) – největší objev přírody!
2 základní mechanismy reparace DNA:
1) na transkripci vázaná reparace, reparace chybného párování tzv. korekturní čtení, která pracuje přímo při syntéze DNA
DNA polymeraza I má schopnost poznat a odstranit špatnou bazi a nasyntetizovat novou. Tento mechanismus je velmi účinný.
2) nukleotidová excisní reparace (NER) – ta pracuje v průběhu celého buněčného cyklu. Tento mechanismus opravuje široké spektrum mutací v DNA (UV, radiace chemické látky, spontánní mutace)
Tento proces dohlíží na celou DNA, je ale velmi pomalý a neefektivní – spočívá v:
- rozpoznání poškozeného místa
- excizi poškozeného řetězce DNA
- nasyntetizování nového úseku DNA podle komplementárního řetězce DNA (tzv neprogramovaná syntéza DNA, UDS)
- napojení nového úseku na původní vlákno DNA (DNA – ligáza)
menší význam mají tyto procesy:
fotoreaktivace – štěpení thyminových dimerů fotolyázou, aktivace UV světlem
chemická reparace - 3-methyladenin DNA glykozyláza odstraňuje spontánně methylované báze
Je prokázáno, že geny pro reparaci DNA jsou absolutně nezbytné pro přežití všech eukaryotních organismů. Stejné geny se vyskytují u kvasinek, u Drosophily, hlodavců i člověka. Mají různá jména, ale pomocí genového inženýrství se prokázalo, že jsou prakticky totožné u všech organismů. To svědčí o jejich mimořádném významu.
Důsledky existence reparačních mechanismů:
1) syntéza DNA neprobíhá jenom v S fázi – existuje neprogramovaná (UDS) syntéza DNA, která probíhá po celou dobu buněčného cyklu
2) Existují pacienti, kteří mají defektní DNA reparaci – klinické projevy: vysoký výskyt nádorů (až 2000x vyšší než zdravá populace), vysoká citlivost na UV světlo, zvyšená citlivost na chemické mutageny…. Další klinické příznaky vyplývají z velké podobnosti reparačních enzymů a enzymů pro syntézu DNA: transkripční syndrom, opožděný tělesný vývoj, mentální retardace, poškození zraku a sluchu, neurologické degenerace, ichtyosis
Syndromy s defektní reparací DNA:
- Xeroderma pigmentosum
- Fanconiho anemie
- Bloomův syndrom
- Ataxia teleangiectasia
- Cockaynův syndrom
Autosomálně recesivní dědičnost, výskyt 1:100000 až 1:300000
Vzhledem ke složitosti celého děje by identická dceřiná DNA teoreticky neměla vznikat….
Ve skutečnosti je rychlost mutací, které se projevují ve fenotypu mnohem nižší:
Např. fibrinopeptid 1 mil. Let, hemoglobin 6 mil. Let…atd
Je to způsobeno několika typy buněčných mechanismů, které dokáží chyby v DNA najít a opravit (reparace DNA).
Základní princip, který umožňuje reparace je zdvojení genetické informace v každé molekule DNA (máme k dispozici záložní kopii) – největší objev přírody!
2 základní mechanismy reparace DNA:
1) na transkripci vázaná reparace, reparace chybného párování tzv. korekturní čtení, která pracuje přímo při syntéze DNA
DNA polymeraza I má schopnost poznat a odstranit špatnou bazi a nasyntetizovat novou. Tento mechanismus je velmi účinný.
2) nukleotidová excisní reparace (NER) – ta pracuje v průběhu celého buněčného cyklu. Tento mechanismus opravuje široké spektrum mutací v DNA (UV, radiace chemické látky, spontánní mutace)
Tento proces dohlíží na celou DNA, je ale velmi pomalý a neefektivní – spočívá v:
- rozpoznání poškozeného místa
- excizi poškozeného řetězce DNA
- nasyntetizování nového úseku DNA podle komplementárního řetězce DNA (tzv neprogramovaná syntéza DNA, UDS)
- napojení nového úseku na původní vlákno DNA (DNA – ligáza)
menší význam mají tyto procesy:
fotoreaktivace – štěpení thyminových dimerů fotolyázou, aktivace UV světlem
chemická reparace - 3-methyladenin DNA glykozyláza odstraňuje spontánně methylované báze
Je prokázáno, že geny pro reparaci DNA jsou absolutně nezbytné pro přežití všech eukaryotních organismů. Stejné geny se vyskytují u kvasinek, u Drosophily, hlodavců i člověka. Mají různá jména, ale pomocí genového inženýrství se prokázalo, že jsou prakticky totožné u všech organismů. To svědčí o jejich mimořádném významu.
Důsledky existence reparačních mechanismů:
1) syntéza DNA neprobíhá jenom v S fázi – existuje neprogramovaná (UDS) syntéza DNA, která probíhá po celou dobu buněčného cyklu
2) Existují pacienti, kteří mají defektní DNA reparaci – klinické projevy: vysoký výskyt nádorů (až 2000x vyšší než zdravá populace), vysoká citlivost na UV světlo, zvyšená citlivost na chemické mutageny…. Další klinické příznaky vyplývají z velké podobnosti reparačních enzymů a enzymů pro syntézu DNA: transkripční syndrom, opožděný tělesný vývoj, mentální retardace, poškození zraku a sluchu, neurologické degenerace, ichtyosis
Syndromy s defektní reparací DNA:
- Xeroderma pigmentosum
- Fanconiho anemie
- Bloomův syndrom
- Ataxia teleangiectasia
- Cockaynův syndrom
Autosomálně recesivní dědičnost, výskyt 1:100000 až 1:300000
Žádné komentáře:
Okomentovat